(Adnkronos) – Il consumo di una dieta ricca di grassi è da tempo associato a una serie di problematiche per la salute, non solo l'aumento di peso, ma anche un elevato rischio di sviluppare il diabete e altre malattie croniche. A livello cellulare, l'organismo subisce centinaia di alterazioni in risposta a un regime alimentare iperlipidico. Ricercatori del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno ora delineato alcune di queste modifiche, ponendo l'attenzione sulla disregolazione degli enzimi metabolici che è strettamente correlata all'aumento di peso. Lo studio, condotto su modelli murini, ha rivelato che centinaia di enzimi coinvolti nel metabolismo degli zuccheri, dei lipidi e delle proteine subiscono l'influenza di una dieta ad alto contenuto di grassi. Queste interruzioni metaboliche conducono a un incremento della resistenza all'insulina e all'accumulo di molecole dannose note come specie reattive dell'ossigeno (ROS). È interessante notare che questi effetti sono risultati più marcati negli esemplari maschi rispetto a quelli femmine. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che la maggior parte di questi danni poteva essere invertita somministrando agli animali un antiossidante in concomitanza con la dieta ricca di grassi. "In condizioni di stress metabolico, gli enzimi possono essere influenzati per produrre uno stato più dannoso di quello inizialmente presente", ha affermato Tigist Tamir, ex postdoc del MIT e autrice principale del nuovo studio pubblicato su Molecular Cell. "Quello che abbiamo dimostrato con lo studio sugli antiossidanti è che è possibile riportarli a uno stato diverso, meno disfunzionale." Il professor Forest White, del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, è l'autore senior della pubblicazione. In precedenti ricerche, il laboratorio di White aveva già osservato che una dieta ad alto contenuto di grassi stimola le cellule ad attivare molte delle stesse vie di segnalazione legate allo stress cronico. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno voluto approfondire il ruolo della fosforilazione enzimatica in queste risposte.
La fosforilazione, ovvero l'aggiunta di un gruppo fosfato, è un processo cruciale che può attivare o disattivare l'attività degli enzimi. Questo meccanismo, controllato da specifici enzimi chiamati chinasi, permette alle cellule di rispondere rapidamente alle condizioni ambientali, regolando finemente l'attività degli enzimi già presenti al loro interno. Numerosi enzimi coinvolti nel metabolismo – il processo di conversione del cibo in elementi costitutivi di molecole chiave come proteine, lipidi e acidi nucleici – sono noti per subire la che mfosforilazione. L'analisi dei database di enzimi umani fosforilabili, con un focus su quelli coinvolti nel metabolismo, ha rivelato che molti di essi appartengono alla classe delle ossidoriduttasi, che trasferiscono elettroni da una molecola all'altra. Tali enzimi sono fondamentali per reazioni metaboliche come la glicolisi, il processo di scissione del glucosio in piruvato. Tra i centinaia di enzimi identificati, spiccano IDH1, coinvolto nella scomposizione degli zuccheri per generare energia, e AKR1C1, necessario per il metabolismo degli acidi grassi. È stato inoltre scoperto che molti enzimi fosforilati sono importanti per la gestione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), essenziali per molte funzioni cellulari ma potenzialmente dannose se si accumulano in eccesso. La fosforilazione di questi enzimi può comportare un aumento o una diminuzione della loro attività, mentre collaborano per rispondere all'assunzione di cibo. La maggior parte degli enzimi metabolici identificati in questo studio sono fosforilati in siti situati in regioni dell'enzima importanti per il legame con le molecole su cui agiscono o per la formazione di dimeri – coppie di proteine che si uniscono per formare un enzima funzionale. "Il lavoro di Tigist ha dimostrato categoricamente l'importanza della fosforilazione nel controllo del flusso attraverso le reti metaboliche. È una conoscenza fondamentale che emerge da questo studio sistemico che ha condotto, ed è qualcosa che non è classicamente catturato nei libri di testo di biochimica", ha evidenziato White. Per esplorare questi effetti in un modello animale, i ricercatori hanno confrontato due gruppi di topi: uno alimentato con una dieta ricca di grassi e l'altro con una dieta normale. È emerso che, nel complesso, la fosforilazione degli enzimi metabolici ha portato a uno stato disfunzionale in cui le cellule erano in squilibrio redox, ovvero producevano più specie reattive dell'ossigeno di quante ne potessero neutralizzare. Questi topi hanno anche mostrato un aumento di peso e sviluppato resistenza all'insulina. "Nel contesto di una dieta ricca di grassi protratta, ciò che osserviamo è un graduale allontanamento dall'omeostasi redox verso un ambiente più incline alla malattia", ha affermato White.
Questi effetti sono risultati molto più pronunciati nei topi maschi rispetto a quelli femmine. Le femmine, infatti, sono state in grado di compensare meglio la dieta ricca di grassi attivando vie metaboliche coinvolte nell'elaborazione e nell'utilizzo dei grassi per altri scopi. "Una delle cose che abbiamo imparato è che l'effetto sistemico complessivo di questi eventi di fosforilazione ha portato, soprattutto nei maschi, a un aumento dello squilibrio nell'omeostasi redox. Stavano esprimendo molto più stress e un fenotipo di disfunzione metabolica molto più marcato rispetto alle femmine", ha spiegato Tamir. Un risultato particolarmente promettente è stato la scoperta che la somministrazione di un antiossidante chiamato BHA ai topi con dieta ricca di grassi ha invertito molti di questi effetti. Questi topi hanno mostrato una significativa diminuzione dell'aumento di peso e non sono diventati prediabetici, a differenza degli altri topi alimentati con la stessa dieta. Sembra che il trattamento antiossidante riporti le cellule a uno stato più equilibrato, con meno specie reattive dell'ossigeno. Inoltre, gli enzimi metabolici hanno mostrato un ripristino sistemico e uno stato di fosforilazione modificato in questi topi. "Stanno
molta disfunzione metabolica, ma se si co-somministra qualcosa che la contrasta, allora hanno abbastanza riserve per mantenere unsperimentando a sorta di normalità
", ha concluso Tamir. "Lo studio suggerisce che c'è qualcosa di biochimicamente che accade nelle cellule per portarle a uno stato diverso – non uno stato normale, solo uno stato diverso in cui ora, a livello tissutale e organismico, i topi sono più sani." Nel suo nuovo laboratorio presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill, la dottoressa Tamir intende ora approfondire se il trattamento antiossidante possa rappresentare un metodo efficace per prevenire o curare la disfunzione metabolica associata all'obesità, e quale sia il momento ottimale per tale trattamento. La ricerca è stata finanziata in parte dal Burroughs Wellcome Fund, dal National Cancer Institute, dai National Institutes of Health, dal Ludwig Center del MIT e dal MIT Center for Precision Cancer Medicine. Immagine di cover realizzata con il supporto di Gemini —tecnologiawebinfo@adnkronos.com (Web Info)
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